Madonna Louise Veronica Ciccone sinh ngày 16 tháng 8 năm 1958 tại thành phố Bay, bang
Michigan, Hoa Kỳ; là con thứ ba trong số sáu người con của Silvio Tony P.Ciccone, một kỹ sư gốc Ý và Madonna Louise Fortin, một người Pháp-Canada. Cô được nuôi dưỡng trong một gia đình Thiên Chúa giáo ở ngoại ô thành phố Detroit.
Mẹ cô qua đời vì bệnh ung thư vú vào ngày 1 tháng 12 năm 1963 khi bà mới ở tuổi 30. Madonna từng thổ lộ rằng việc mẹ cô qua đời sau cơn bạo bệnh là điều đau đớn nhất mà cô từng phải trải qua và đó chính là khoảng thời gian khủng hoảng
nhất trong cuộc đời cô. Sau đó ít lâu, cha của cô kết hôn với người quản gia, bà Joan Gustafson và họ có với nhau hai người con. Về việc cha mình đi bước nữa, Madonna từng nói: "Tôi không thể chấp nhận người mẹ kế khi tôi còn đang lớn lên. Hồi xưa tôi rất cay nghiệt với bà ấy.
Các con trong gia đình Ciccone từ nhỏ đã bị người cha bắt phải học nhạc. Thế nhưng chỉ sau một vài tháng học đánh đàn piano, Madonna năn nỉ cha đồng ý cho cô được học múa ballet. Giáo viên dạy ballet của Madonna, Christopher Flynn, dạy cho cô
nhiều màn vũ đạo và nhờ đó Madonna có cơ hội được “phơi bày” trên sàn nhảy, một cảnh tượng sau này có ít nhiều ảnh hưởng đến phong cách âm nhạc của cô. Là một học sinh loại A của trường cấp III Rochester Adams, Madonna luôn nổi bật ở các môn thể thao và là một thành viên của đội hoạt náo viên. Sau khi tốt nghiệp vào
năm 1975, cô nhận được một học bổng khiêu vũ của đại học Michigan. Thế nhưng đến năm 1977 khi còn đang học năm thứ hai Madonna đã bỏ học để đến thành phố New York với mục đích theo đuổi sự nghiệp của một vũ công dưới sự ủng hộ của thầy giáo. Nhìn lại chuyến đi của mình tới New York, Madonna nói: "Khi tôi tới New York, đó là lần đầu tiên tôi được đi máy bay, lần đầu tiên tôi gọi một chiếc taxi, lần đầu tiên với tất cả mọi thứ. Và trong ví của tôi chỉ vẻn vẹn có 35 đôla. Không nghề ngỗng, không bạn bè, không nhà cửa. Đó là việc dũng cảm nhất mà tôi từng làm trong đời.
Đến New York mà trong người chỉ có 35 đôla, Madonna phải trải qua nhiều khó khăn chồng
chất về tài chính, nhiều khi sống tạm bợ và phải tìm việc ở tiệm bán bánh với mức lương rẻ mạt, thậm chí có những lúc cô phải làm một người mẫu khỏa thân.
Không lâu sau cô học nhảy với Mathar Graham và Pearl Lang, và sau đó làm việc với nhiều vũ đoàn như Alvin Ailey và Walter Nicks. Trong khi đang làm vũ công cho ca sĩ người Pháp Patrick Hernandez, Madonna có cơ hội gặp gỡ một anh chàng chơi guitar tên là Dan Gilroy, người sau này cùng cô thành lập ban nhạc rock Breakfast Club. Ngoài hát, cô còn chơi cả trống và guitar. Đến năm 1980, Madonna và người bạn trai cũ Stephen Bray viết một số bản disco và nhạc dance
và thu hút được sự chú ý của một số câu lạc bộ ở New York. DJ Mark Kamins đã bị gây ấn tượng mạnh bởi những đĩa hát của Madonna và anh quyết định gửi chúng tới Seymour Stein, người sáng lập hãng Sire Records, một nhãn hiệu mới của công ty mẹ Warner Bros. Records. Sự nghiệp âm nhạc chuyên nghiệp của Madonna bắt đầu từ
đây.